PRP Tedavisi

PRP nedir? Kimlere PRP yapılır? Etki mekanizması? Kireçlemede ekin midir?

Kireçlenme en sık görülen eklem hastalığı olup eklem kıkırdağında progresif kayıp, subkondral bone skleroz, sinovial mebran değişiklikleri ve sinovial sıvının viskozitesinde azalmayla karekterize bir hastalıkdır[1]. En sık etkilenen eklem diz eklemi olup 50 yaş üstü popülâsyonda yapılan radyografik taramalarda diz osteortritini  %30 oranında bildirilmiştir[2].

Progresyonunu önlemek için henüz kesinleşmiş bir tedavi yöntemi yoktur. Mevcut tedavi yöntemleri günlük aktivite modifikasyonu, medikal tedavi, fizik tedavi,  intraartiküler enjeksiyonlar veya eklem replasmanına kadar çok çeşitli olup bu tedavilerin primer amacı ağrıyı bastırmak ve eklem fonksiyonlarını artırmaktır[3].Hastalar için en uygun tedavi seçimi klinik öykü, spesik tedavilerin kondrendikasyonlarına veya düşünülen tedaviyi hastanın tolere edilebilmesine göre değişmektedir. Hedef hasta grubunun özellikle ileri yaş olduğu ve basit tedavi yöntemlerinin yetersiz kaldığı durumlarda intra-artiküler enjeksiyonlar özellikle NSAIDs muhtemel yan etkilerinden dolayı hekimler arasında giderek daha çok tercih edilmektedir[3].  Topikal ilaçlar ise kısa dönem etki için çok sık kullanılmakta fakat ciddi OA lerde etkinliği yoktur[4].

Diz eklemi kıkırdağı non-vaskülerizedir. Difüzyon ile beslenme esasına binaen, intraartiküler enjeksiyonlar yüksek yoğunluk oluşturarak kıkırdak rejenerasyonunda tercih ediler hale gelmiştir. Bu amaçla çok çeşitli intrartiküler ajanlar geliştirilmiştir[5-7]. Bu gelişmeler içinde tam kandan daha yüksek konsantrasyonda elde edilen platelet-rich plazma (PRP) tedavisi güncel ve ümit verici bir tedavidir. Burda aktive olan plateletlerden salınan biyolojik aktif proteinler hedef hücrelerdeki transmembran reseptörlerine bağlanarak gen sekanlarında ekspresyonlara yol açarlar. Sonuçda hücresel recruitment, büyüme ve morphogenesisi tetiklemekte, aynı zamandada inflamasyonu düzenlemektedir[8]. Bu anlamda minimal invazif bir tedavi tercihi olarak klinik çalışmalarda geniş kullanım alanı bulmuştur[9].

Knee osteoartritinde intra-artiküler hyaluronik asit (HA)  enjeksiyonu yaygın olarak kullanılmakta olup sinovial sıvının önemli bir bileşenidir. Artiküler yüzeyin yağlanması, yük binen yüzeylerde stresin azaltılması ve sinoviadan gelen chondronutritive substances ların taşınmasında önemli rol oynamaktadır. Osteoartritik dizlerin sinovial sıvısında HA konsantrasyonlarının azaldığı göstrerilmiştir[10]. HA enjeksiyonları viskoelastik özelliği artıran viskosuplemantasyon ve sinovitlerden endojen HA salınımını stümüle eden viskoindüksiyon özellikleri ile osteoartrit tedavisinde yer almaktadırlar[11].

Diz kireçlenmesi progresif ve kronik bir hastalık olması nedeniyle bu hastaların tedavi seçiminde hastaların klinik hikâyesi, terapilere göre kondrendikasyonları veya uygulanacak tedavinin tolerebilitesi göz önünde bulundurulmalıdır. Çünkü osteoartritli hastaların çoğu ileri yaş popülâsyondur. Sistemik olarak uygulanan non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİD) ve cyclooxyenase-2 inhibitörleri ile ilişkili kardiovasküler veya gastrointistinal yan etkiler görülebilir[14, 15]. Kronik hastalıklarda uygulanan kronik sistemik ilaçların yan etkileri minimal olmalıdır fakat bu yakalanması zor bir hedeftir. Lokal bir hastalık olan diz kireçlenmesinin tedavisinde intraartiküler ( eklem içi ) enjeksiyonlar tedavi etkinliği ve minimal sistemik yan etkileri nedeniyle potansiyel seçeneklerdir. İntra-artiküler tedavilerin gelişiminde birçok seçenek sunulmuştur. Bunlar arasında steroidler, hyaluronik asitler, PRP, ozona gazı gibi birçok seçenek vardır. Bunlar  PRP, Hyalünurik asiy ve ozon gazı uygulamalarıdır.

PRP nin etki mekanizması – nasıl etki eder?

Plateletler salınan birçok bioaktif protein, makrofaj ve osteoblastların atraksiyonları ile nekrotik dokuların yok olmasını sağlarken aynı zamanda doku iyileşmesi ve regenerasyonunda önemli rol oynamaktadırlar[16]. Platelerlerin doku regenerasyonundaki bu fizyolojik rolü esasına binaen PRP uygulamaları geliştirilmiştir[17, 18]. Plateletlerin içindeki granüllerde, platelet-derived growth factor, vascular endothelial growth factor, transforming growth factor-b, fibroblast growth factor ve epidermal growth factor gibi, doku iyileşmesinde önemli rolleri olan büyüme faktörleri depolanmıştır[19]. Plateletlerde özellikle cartilage regeneration veya tamirinde önemli rolleri olduğuna inanılan başka faktörlerde vardır[20]. Ayrıca PRP nin etki mekenizması üzerine yapılan dikkat çekici bir çalışmada, diz protezi ameliyatı sonrası elde edilen sinovium ve kartilaj doku kültürlerinde, endogen HA üretimini de stümüle ettiği ve kartilaj katabolizmasını azalttığı vurgulanmıştır[21].

Prospektif çalışmalarda inta-artiküler PRP enjeksiyonunun dejeneratif dizlerde efektif olduğu bildirilmiştir[22, 23]. Ayrıca HA ile PRP arasındaki efektif üstünlük açısından yapılan karşılaştırmalarda PRP nin üstün olduğu sonucuna varılmıştır[24-26]. Çalışmamızda HA ise yapılan kıyaslamada PRP anlamlı olarak üstün görülmüştür. Tam aksine aralarında yapılan önceki çalışmalarda anlamlı fark olmadığını belirten çalışmalarda vardır[23].  Fakat bu çalışmalarla bizim çalışmamız arasında uygulanan PRP sayısında faklılıklar vardır. Diğer çalışmalarda tek seans yapılırken bizim çalışmamızda bir ay arayla iki kez uygulanmıştır. Multıple uygulama ile daha üstün sonuçların elde edileceğini düşünmekteyiz. Görmeli ve arkadaşları yaptıkları prospektif, randomize ve placebo kontrollü çalışmalarında HA, multıple PRP ve Tek toz PRP karşılaştırmalarında tek doz PRP ile HA uygulamasının sonuçları arasında fark olmadığı, fakat multple PRP nin her ikisinden de anlamlı düzeyde üstün olduğunu bildirmişlerdir[27]. Bizim kendi yaptığımız çalışmalarımızda gruplara uygulanan intra-artiküler enjeksiyon sayıları bu yüzden farklıdır. Çünkü gruplarda uygulama sayısı belirlenirken eşit enjeksiyon sayısından ziyade her bir enjeksiyon türü için minumun diz içi girişim fakat maksimum optimal yanıt amaçlandı. Genel olarak literatürde PRP veya HA in uygulama sayısı ve aralıkları konusunda  konsensus yok. Üretici firmalarında görüşü dikkate alınmakla birlikte Ozon dört, PRP iki, HA ise tek doz uygulandı.

 

 

Filardo ve ark larının yaptıkları sistematik review çalışmasında PRP nin kıkırdak hasarlı osteoartritlerde faydalı olduğu, özellikle erken veya orta evre artrozu olan genç hastalarda daha etkili olduğu, fakat ileri osteoartritlerde etkisinin sınırlı olduğu sonucuna varmışlardır[28]. Yine Filardo’nun aynı yıl yapığı 1 yıl takipli HA ve PRP karşılaştırmasında klinik iyileşme açısından fark olmadığı fakat viskosuplemantasyon açısından PRP’nin tercih edilmemesi gerektiği vurgulanmıştır[29]. Fakat Filardo’nun çalışmasının önemli dezavantajı grade 0-3 arası tüm knee osteoartritler çalışmaya dâhil edilmesidir. Literatürde farklı sonuçların ve yorumların çıkması çalışmalara dâhil edilen hastaların benzer gradeli gruplardan oluşmaması nedeniyle olduğunu düşünmekteyiz.

 

Çalışmamızda PRP klinik etkinlik düzeyinin giderek azaldığı ve ortalama 1 yıl sürdüğü görüldü. Filardo ve ark ise tahmini klinik etkinlik ve yararlarının zamanla sınırlandığını ve tahmini etkinliğin çalışmamız dakine benzer şekilde ortalama 1 yıl sürdüğünü bildirmişlerdir[22]. Bir başka çalışmada klinik etkinin 2 yıl devam ettiği vurgulanmıştır[30]. Fakat bu çalışma erken evre knee osteoartritler ile sınırlandırılmıştır. İleri evrelerde etkinlik süresinin daha kısa olacağı kanaatindeyiz. Bu durum tedavide etkinliğin devamı ve klinik rahatlamanın daha uzun olması için belli döngülerde enjeksiyonun tekrarlanması gerektiği anlamına gelmektedir.  Kalıcı veya daha uzun klinik sonuçlar almak için, uygulanan doz miktarı ve seans sayısı ile ilgili yeni prospektif çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

 

Adams ve ark multicenter ve 3 farklı yöntem olarak sadece oral NSAİs, tek başına HA ve combine(oral NSAİD+HA) ile yaptıkları çalışmalarında, ilk 12 hafta üç grupta iyileşme gözlendiği fakat istatiksel olarak anlamlı fark görmediklerini, fakat 26.haftada tek başına HA veya Combine grublarının sadece Oral NSAİD’lara üstün olduklarını bildirmişlerdir[34]. HA’lerin kortikosteroid enjeksiyonları ile karşılaştırıldığı çalışmalarda, Leopald ve ark’ları 6.ayın sonunda anlamlı fark göremezken, Caborn ve ark 12.haftaya kadar her iki grubun sonuçlarının benzer olduğunu fakat 26.haftaya doğru HA grubunun önemli ölçüde üstün olduğunu bildirmişlerdir[35, 36]. Çalışmamızın ilk üç aylık sonuçlarında ozon gazı tedavisinin kortikosteroidler gibi benzer etki süresine sahip olduğu görüldü. Etki mekanizmasında, gaz enjekte edildikden sonra osteoartrit oluşumuna yol açan sitokin seviyelerinde değişiklik yapması gösterilmiştir[42,43]. Bu biyokimyasal değişikliklere binaen OA tedavisinde kullanımı önerilmiştir[44]. Ratlarda yapılan expremental çalışmalarda intra-artiküler kullanımının etkili ve güvenli olduğu vurgulanmıştır[45].  Çalışmamızda özellikle enjeksiyon sonrası kısa sürede klinik rahatlama ve ağrının hızlı azaldığı görüldü. Fakat etkinlik süresi HA ve PRP ye göre oldukça kısa sürdü ve hastalar tedavinin üçüncü ayından sonra ilk haline geri döndü. Eklem içi yapısal iyileşmeden ziyade güçlü bir anti-inflamatuar etki ile kısa süreli semptomatik tedavi yaptığını düşünmekteyiz.  Anti-inflamatuar etki ile eklem ödemi ve şişliğini azaltarak etkili bir ağrı kesici özelliği vardır[46, 47]. Al-Jaziri ve ark ları knee osteoartritlerinde uyguladıkları intra-artiküler ozon-oksijen ile antiinflamtuar etki ile güçlü bir painkiller etki aldıklarını bildirmişler[48].  Çalışmamızda ozonun klinik etki süresi en az 3 ay sürmüş fakat 6.aya doğru tamamen kaybolmuştur. Mishra ve ark ise aksine etkinliğin 6 ay sürdüğünü ifade etmiştir[49]. Bunun nedeninin hasta grubunun genç ve osteoartrit evrelerinin grade II ve altı olması nedeniyle olduğunu düşünmekteyiz. Çalışmamızda ozon etki süresinin 3.aydan itibaren azalıp kaybolması plesoboya eşit olduğu eleştirilerini haklı kılabilir.  Fakat neredeyse hiç yan etkisi olmaması ve güçlü painkiller etkisi ile en azından steroid enjeksiyonlarına güçlü bir alternatif olabileceği düşüncesindeyiz. Fakat HA lere alternatif olacağını düşünmüyoruz. Çünkü çalışmamızda HA in etkinlik süresi anlamlı düzeyde Ozondan üstün bulunmuştur. Ayrıca HA enjeksiyonlarının güvenlik profili çok uygun olup bilinen bir ilaç etkileşimi yoktur ve lokal olması nedeniyle comorbid hastalığı olanlarda kullanılması avantajlıdır[37]. Birçok meta-analizlerde HA enjeksiyonu sonrası diz ağrılarında azalma, eklem fonksiyonlarında düzelme olduğu sonucuna varılmıştır[38, 49]. HA ile kortikosteroid enjeksiyonları arasında yapılan karşılaştırmalı çalışmalar ve sonuçlara bakıldığında, bu ilaçların birbirinin alternatif olmadığını düşünmekteyiz. Çünkü HA injeksiyonları pahalı olsada osteoartritli dizlerde kortikosteroidlerden daha uzun süre ağrısız dönem sağlamakla birlikte hemen hemen yan etkisi yok denecek kadar azdır. Fakat korticosteroid injectionları, akut ağrılı osteoartrit ve inflamasyonu olan hastalarda, etkisinin hızlı başlaması ve güçlü antiiflamatuar özellikleri ile güçlü painkiller etkiye[5] sahip olmaları nedeniyle, HA enjeksiyonları öncesi, rahat bir dizin elde edilmesinde tercihler arasında yer alabilir kanaatindeyiz veya bu konuda prospektif yeni bir çalışma yapılabilir.

 

Bazı çalışmalar intra-artiküler ozon gazı enjekte edildikden sonra sitokin seviyelerinde değişiklik yapma kapasitesi olduğu gösterilmiştir[42,43]. Bu biyokimyasal değişiklikler üzerine etki ettiği düşünülen medikal ozonun osteoartritin tedavisinde kullanımı önerilmiştir[44]. Ratlarda yapılan expremental çalışmalarda intra-artiküler kullanımının etkili ve güvenli olduğu vurgulanmıştır[45].  Çalışmamızda özellikle enjeksiyon sonrası kısa sürede klinik rahatlama ve ağrının hızlı azaldığı görüldü. Fakat etkinlik süresi HA ve PRP ye göre oldukça kısa sürdü ve hastalar tedavinin üçüncü ayından sonra ilk haline geri döndü. Eklem içi yapısal iyileşmeden ziyade güçlü bir anti-inflamatuar etki ile kısa süreli semptomatik tedavi yaptığını düşünmekteyiz.  Anti-inflamatuar etki ile eklem ödemi ve şişliğini azaltarak etkili bir ağrı kesici özelliği vardır[46, 47]. Al-Jaziri ve ark ları knee osteoartritlerinde uyguladıkları intra-artiküler ozon-oksijen ile antiinflamtuar etki ile güçlü bir painkiller etki aldıklarını bildirmişler[48].  Çalışmamızda ozonun klinik etki süresi en az 3 ay sürmüş fakat 6.aya doğru tamamen kaybolmuştur. Mishra ve ark ise aksine etkinliğin 6 ay sürdüğünü ifade etmiştir[49]. Bunun nedeninin hasta grubunun genç ve osteoartrit evrelerinin grade II ve altı olması nedeniyle olduğunu düşünmekteyiz. Çalışmamızda ozon etki süresinin 3.aydan itibaren azalıp kaybolması plesoboya eşit olduğu eleştirilerini haklı kılabilir.  Fakat neredeyse hiç yan etkisi olmaması ve güçlü painkiller etkisi ile en azından steroid enjeksiyonlarına güçlü bir alternatif olabileceği düşüncesindeyiz.

 

Çalışmamızın önemli limitasyonu grade II ve III hastaları birlikte çalışmaya dâhil etmekti. Çünkü Cerza ve arkadaşları grade II lerde HA asit in etkin fakat III lerde etkin olmadığını bildirmiş, ayrıca PRP nin her iki grupta da etkin olduğu sonucuna varmışlardır[32]. Grade II veya III izole gruplarda etkinlik açısından daha net sonuçların alınabileceği prospektif çoklu karşılaştırmalar yapılabilir. Böylece knee osteoartrit evresine göre spesik enjeksiyon tercihi algoritması oluşturulabilir.  Sadece PRP bazlı yapılan meta analizde hafif  ve orta kireçlenmelerde PRP nin etkin olduğu vurgulanmıştır[50].

 

Sonuç olarak hafif ve orta diz kireçlenmelerinin tedavisinde PRP, HA den üstün ve kullanımı giderek artan ümit verici bir tedavidir. Uzun takiplerde HA ve Ozona göre belirgin üstünlüğü vardır. Fakat PRP nin tam etkinlik süresinin tespiti, dizin eosteoartrit evresine göre uygulanacak doz sayısı ve miktarı ile ilgili prospektif yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

 

Op.Dr.Tahir Mutlu Duymuş
Ortopedi ve Travmatoloji Uzmanı

 

Kaynaklar

  1. 1-Wearing SC, Henning EM, Byrne NM et al. (2006) Musculoskeletal disorders associated with obesity: a biomechanical perspective. Obes Rev. 7(3):239-250.
  2. 2-Busija L, Bridgett L, Williams SR et al. (2010) Osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 24:757–768.
  3. 3-Neustadt DH. (2006) Intra-articular injections for osteoarthritis of the knee. Cleve Clin J Med.  Oct;73(10):897.
  4. 4-Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G at al. (2008) OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 16:137–162.
  5. 5- Nakazawa F, Matsuno H, Yudoh K, at al. (2002) Corticosteroid treatment induces chondrocyte apoptosis in an experimental arthritis model and in chondrocyte cultures. Clin Exp Rheumatol 20:773–781.
  6. 6-Filardo G, Kon E, Di Martino A et al. (2012) Platelet-rich plasma vs hyaluronic acid to treat knee degenerative pathology: study design and preliminary results of a randomized controlled trial. BMC Musculoskelet Disord 13:229.
  7. 7-Kon E, Mandelbaum B, Buda R, Filardo G at al.(2011) Plateletrich plasma intra-articular injection versus hyaluronic acid viscosupplementation as treatments for cartilage pathology: from early degeneration to osteoarthritis. Arthroscopy 27:1490–1501 cultures. Clin Exp Rheumatol 20:773–781).
  8. 8-Anitua E, Sa´nchez M, Orive G (2010) Potential of endogenous regenerative technology for in situ regenerative medicine. Adv Drug Deliv Rev 15;62(7–8):741–752.
  9. 9-Smyth NA, Murawski CD, Fortier LA et al. (2013) Platelet-rich plasma in the pathologic processes of cartilage: review of basic science evidence. Arthroscopy 29(8):1399–1409.
  10. 10-Balazs EA. (2003) Analgesic effect of elastoviscous hyaluronan solutions and the treatment of arthritic pain. Cells Tissues Organs. 174(1-2):49-62.
  11. 11-Bernstein J, Hou SM, Wang CT. (2004) Therapeutic effects of hyaluronic acid on osteoarthritis of the knee. S.-M. Hou and C.-T. Wang reply. J Bone Joint Surg Am. 86:2567.
  12. 12-Kellgren JH, Lawrence JS (1957) Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheumatol Dis 16:494–502.
  13. 13-Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH et al (1988) Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol 15:1833–1840.
  14. 14-Topol, Eric J. (2004) "Failing the public health—rofecoxib, Merck, and the FDA." New England Journal of Medicine 351.17:1707-1709.
  15. 15-Petit Zeman S. (2004). Characteristics of COX2 inhibitors questioned. Nat Rev Drug Discov. 3(9), 726-727, 1474-1776.
  16. 16-Samposon S, Gerhardt M, Mandelaum B. (2008). Platelet rich plasma injection grafts for musculoskeletal injuries: A review. Curr Rew Musculoskeletal Med 1(3-4):165-174.
  17. 17-Anitua E, Sánchez M, Nurden AT et al. (2006). New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. Trends Biotechnol 24(5):227-234.
  18. 18-Nurden AT, Nurden P, Sanchez M et al. (2008). Platelets and wound healing. Front Biosci 13:3532-3548.
  19. 19-Qureshi AH, Chaoji V, Maiguel D et al. (2009) Proteomic and phosphoproteomic profile of human platelets in basal, resting state: insights into integrin signaling. PLoS One 4(10):e7627.
  20. 20-Shi S, Mercer S, Eckert GJ, Trippel SB. (2009). Growth factor regulation of growth factors in articular chondrocytes. J Biol Chem 284(11):6697-6704.
  21. 21-Sundman EA, Cole BJ, Karas V et al. (2014) The anti-inflammatory and matrix restorative mechanisms of platelet-rich plasma in osteoarthritis. Am J Sports Med. Jan;42(1):35-41.
  22. 22-Filardo G, Kon E, Buda R et al. (2011) Platelet-rich plasma intra-articular knee injections for the treatment of degenerative cartilage lesions and osteoarthritis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 19:528–535.
  23. 23-Patel S, Dhillon MS, Aggarwal S et al. (2013) Treatment with platelet-rich plasma is more effective than placebo for knee osteoarthritis: a prospective, double-blind, randomized trial. Am J Sports Med 41:356–364.
  24. 24-Cerza F, Carnì S, Carcangiu A et al. (2012) Comparison between hyaluronic acid and platelet-rich plasma, intra-articular infiltration in the treatment of gonarthrosis. Am J Sports Med 40:2822–2827.
  25. 25-Kanchanatawan, Wichan, et al. "Short-term outcomes of platelet-rich plasma injection for treatment of osteoarthritis of the knee." Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy (2015): 1-13.
  26. 26-Ornetti P, Nourissat G, Berenbaum F et al. (2015) Does platelet-rich plasma have a role in the treatment of osteoarthritis? Joint Bone Spine. Jul 7. pii: S1297-319X(15)00104-9.
  27. 27-Görmeli, Gökay, et al. (2015) "Multiple PRP injections are more effective than single injections and hyaluronic acid in knees with early osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial." Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 1-8.
  28. 28-Filardo, G., et al. (2013) Platelet-rich plasma: why intra-articular? A systematic review of preclinical studies and clinical evidence on PRP for joint degeneration. Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 1-16.
  29. 29-Filardo GDi Matteo BDi Martino A et al. (2015) Platelet-Rich Plasma Intra-articular Knee Injections Show No Superiority Versus Viscosupplementation A Randomized Controlled Trial.  Am J Sports Med.  Jul;43(7):1575-82.
  30. 30-Gobbi A, Lad D, Karnatzikos G. (2015) Knee The effects of repeated intra-articular PRP injections on clinical outcomes of early osteoarthritis of the knee. Surg Sports Traumatol Arthrosc. Aug;23(8):2170-7.
  31. 31-Balazs EA, Denlinger JL. (1993). Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rhematol Suppl., 39: 3-9, 0380-0903.
  32. 32-Watterson JREsdaile JM. (2000) Viscosupplementation: therapeutic mechanisms and clinical potential in osteoarthritis of the knee. J Am Acad Orthop Surg.  Sep-Oct;8(5):277-84.
  33. 33-Marshall KW. (2000). Intra-articular hyaluronan therapy. Curr Opin Rheumatol., 12(5), 468- 474, 1040-8711.
  34. 34-Adams ME, Atkinson MH, Lussier AJ et al. (1995). The role of viscosupplementation with hylan G-F 20 in the treatment of osteoarthritis of the knee: a Canadian multicenter trial comparing hylan G-F 20 alone, hylan G-F 20 with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and NSAIDs alone. Osteoarthritis Cartilage, 3(4):213-225.
  35. 35-Leopold SS, Redd BB, Warme WJ et al. (2003). Corticosteroid compared with hyaluronic acid injections for the treatment of osteoarthritis of the knee: a prospective, randomized trial. J Bone Joint Surg Am 85(7):1197-1203.
  36. 36-Caborn D, Rush J, Lanzer W et al. (2004). A randomized, single-blind comparison of the efficacy and tolerability of hylan G-F 20 and triamcinolone hexacetonide in patients with osteoarthritis of the knee. J Rheum 31(2):333-343.
  37. 37-Hammesfahr JF, Knopf AB, Stitik T. (2003). Safety of intra-articular hyaluronates for pain associated with osteoarthritis of the knee. Am J orthop 32(6):277-283.
  38. 38-Bellamy N, Campbell J, Robinson V et al. (2006). Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. The Cochrane Library 19(2):CD005321, 1469-493.
  39. 39-Lo GH, LaValley M, McAlindon T, Felson DT (2003) Intraarticular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. JAMA 290:3115–3121.
  40. 40-Appleton T, McErlain DD, Henry JL et al. (2007) Molecular and histological analysis of a new rat model of experimental knee osteoarthritis. Ann N Y Acad Sci 1117: 165-74.
  41. 41-Fernandes JC, Martel-Pelletier J, Pelletier JP. (2002) The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology. Biorheology 39: 237-46.
  42. 42-Bocci V, Valacci G, Gorradeschi F et al. (1998) Studies on the biological effects of ozone. Effects of the total antioxidant status and on interlukin-8 production. Mediat Inflamm 7: 313-7.
  43. 43-Bocci V, Luzzi E, Corradeschi F et al. (1994) Studies on the biological effects of ozone: 6. Production of transforming growth factor 1 by human blood after ozone treatment. J Biol Regul Homeost Agents 8: 108-12.
  44. 44-Riva Sanseverino E. (1989) Knee-joint disorders treated by oxygen- ozone therapy. Eur Med-phys 25(3):163-170.
  45. 45-Iliakis, E., et al. (2008) Is Medical Ozone Safe when Injected Intra-articularly?." International Journal of Ozone Therapy, 7, 7-15.
  46. 46-Bianco G and L Minonzio. (2005) Ossigeno-ozonoterapia nel trattamento della lombalgia conseguente a ernia discale: studio prospettico su 23 pazienti. Rivista Italiana di Ossigenoozonoterapia 4 (2005): 127-135.
  47. 47-Cardoso CC et al. Action of ozonized water in preclinical inflammatory models. Pharmacological Research 42.1: 51-54.
  48. 48-Al-Jaziri AA, Mahmoodi SM. (2008) Painkilling effect of ozone-oxygen injection on spine and joint osteoarthritis. Saudi medical journal 29.4:553-557. 
  49. 49-Mishra SK, Pramanik R, Das P at al.(2011). Role of intra-articular ozone in osteo-arthritis of knee for functional and symptomatic improvement. Ind J Phys Med Rehabilit, 22(2), 65-9.
  50. 50-Chang KV, Hung CY, Aliwarga F at al. (2014) Comparative effectiveness of platelet-rich plasma injections for treating knee joint cartilage degenerative pathology: a systematic review and meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil. Mar;95(3):562-75.

Türkiye'nin En Büyük ORTOPEDİ BİLGİ BANKASI